Nacional tiene un historial desfavorable ante equipos colombianos por torneos CONMEBOL en lo que va del Siglo XXI.
Primero fueron dos series consecutivas por los octavos de final en la Libertadores con suerte dispar: en 2001, fue eliminado por América de Cali, y al año siguiente el elenco uruguayo enfrentó al mismo club colombiano, pero pudiendo clasificar a cuartos.
En 2006, en la fase de grupos ante Junior en Barranquilla, se produjo el debut de Luis Suárez a nivel profesional. Y en 2007, el Tricolor quedó afuera de los cuartos de la Libertadores al caer con Deportivo Cúcuta.
En 2021 y 2023 hubo grandes partidos por fase de grupos ante Atlético Nacional e Independiente Medellín, respectivamente; y por la Sudamericana se destaca la semifinal de 2002, donde Atlético Nacional se impuso por penales.
Por CONMEBOL Libertadores
1. 9 de mayo de 2001. América de Cali 2 - 0 Nacional. Octavos de final.
2. 17 de mayo de 2001. Nacional 1 - 3 América de Cali. Octavos de final. Gol de Nacional: Richard Morales.
3. 23 de abril de 2002. Nacional 1 - 0 América de Cali. Octavos de final. Gol de Nacional: Marco Vanzini.
4. 2 de mayo de 2002. América de Cali 0 - 0 Nacional. Octavos de final.
5. 16 de febrero de 2005. Nacional 0 - 1 Junior. Grupo 5.
6. 4 de mayo de 2005. Junior 3 - 2 Nacional. Grupo 5. Goles de Nacional: Gonzalo Castro y Juan Albín.
7. 15 de mayo de 2007. Deportivo Cúcuta 2 - 0 Nacional. Cuartos de final.
8. 22 de mayo de 2007. Nacional 2 - 2 Deportivo Cúcuta. Cuartos de final. Goles de Nacional: Gonzalo Castro y Diego Vera.
9. 12 de marzo de 2014. Atlético Nacional 2 - 2 Nacional. Grupo 6. Gol de Nacional: Carlos De Pena y Santiago García.
10. 18 de marzo de 2014. Nacional 0 - 1 Atlético Nacional. Grupo 6.
11. 29 de abril de 2021. Nacional 4 - 4 Atlético Nacional. Grupo F. Goles de Nacional: Gonzalo Bergessio (3) y Leandro Fernández.
12. 13 de mayo de 2021. Atlético Nacional 0 - 0 Nacional. Grupo F.
13. 20 de abril de 2023. Nacional 2 - 1 Independiente Medellín. Grupo B. Goles de Nacional: Gastón Pereiro y Fabián Noguera.
14. 24 de mayo de 2023. Independiente Medellín 2 - 1 Nacional. Grupo B. Gol de Nacional: Diego Rodríguez.
15. 2 de abril de 2025. Atlético Nacional 3 - 0 Nacional. Grupo F.
16. 28 de mayo de 2025. Nacional 1 - 0 Atlético Nacional. Grupo F. Gol de Nacional: Christian Oliva.
Por CONMEBOL Sudamericana
1. 6 de noviembre de 2002. Atlético Nacional 2 - 1 Nacional. Semifinales. Gol de Nacional: Richard Morales.
2. 12 de noviembre de 2002. Nacional 2 (3) - 1 (5) Atlético Nacional. Semifinales. Goles de Nacional: Pierre Webó y Gustavo Méndez.
3. 27 de agosto de 2015. Nacional 0 - 2 Independiente Santa Fe. Segunda ronda.
4. 17 de setiembre de 2015. Independiente Santa Fe 0 - 1 Nacional. Segunda ronda. Gol de Nacional: Santiago Romero.